乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均位于女性肿瘤首位，严重威胁女性健康[1]。面对如此凶残的对手，乳腺癌的诊断和综合治疗水平也不断提高。随着研究的深入和诊疗手段的进步，发现乳腺癌是一种高度异质性的疾病，可在分子水平上将乳腺癌分成不同亚型，从而提供更精准的个体化治疗指导。乳腺癌分子分型之路由此拉开序幕……
一、乳腺癌分子分型发展史
1．概念提出
1999年，肿瘤分子分型概念最早由美国国家癌症研究所提出。其目的是通过运用综合的、全面的肿瘤分子分型技术，获得更多的、更具体的肿瘤特征信息，使得肿瘤的分类由传统的形态学分类变为详尽的以分子特征为分类标准的新分类系统。
2．初见分型
2000年，美国斯坦福大学Perou等人使用基因芯片技术来分析乳腺癌标本基因表达特征，将其分为雌激素受体(ER)阳性和阴性两组，ER阳性组被称为管腔型（Luminal型），ER阴性组包含基底样型、HER2阳性型和正常乳腺样型[2]。
3．检测简化
2006年，CBCS研究（The Carolina Breast Cancer Study）提出采用IHC标志物代替基因表达谱，使得乳腺癌分子分型能更容易应用于临床工作，并纳入孕激素受体(PR)作为分型标志物，更新了乳腺癌分子分型，即：Luminal A型、Luminal B型、HER2+/ER-型、基底样型/Basal-like和正常乳腺样型[3]。
4．分型优化
2009年，Cheang等人在原先ER、PR、HER2基础上，增加了ki-67作为分型标志物，并提出Ki-67阈值为13.25%，能更好地用于区分 Luminal A型和 Luminal B型[4]。
5．专家认可
2011年，在第12届St.Gallen国际乳腺癌会议上，专家组广泛认可了乳腺癌分子分型，并正式确定Ki-67作为分型指标，乳腺癌分子分型进一步明确[5]。
6．现行分型
2013年，在第13届St.Gallen国际乳腺癌会议上，专家组提出Ki-67阈值调整为20%，且无论是高Ki-67值还是低PR值都可以用来区分Luminal A型和 Luminal B型（HER2阴性），因而重新定义了乳腺癌分子分型并沿用至今[6]。
二、乳腺癌分子分型
根据患者激素受体和细胞分子状态将乳腺癌分为四个亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型、三阴性型(Basal-like型)[7]。
注：
1、ER：雌激素受体。当≥1%的肿瘤细胞呈阳性染色，则ER检测阳性，但1%~10%属于ER低表达。
2、PR：孕激素受体。当≥1%的肿瘤细胞呈阳性染色，则PR检测阳性，专家建议将PR 20%作为 Luminal A 型 和 Luminal B型 的临界值。
3、HER2：人表皮生长因子受体。HER2(3+)表示HER2检测阳性，HER2(2+)需进一步做FISH检测确定，目前大多数研究将HER2(1+)和HER2(2+)/FISH无扩增定义为HER2低表达。
4、Ki-67：增殖指数。Ki-67增殖指数的判定值在不同病理实验中心可能不同，可采用20%~30%作为判断Ki-67增殖指数高低的界值。
三、乳腺癌分子分型临床应用
分子分型对乳腺癌的治疗及预后提供了重要的参考依据，大量研究表明，不同分子亚型的乳腺癌患者对化疗、靶向治疗、内分泌治疗等的疗效并不相同。其中，Luminal A型患者主要以内分泌治疗为主，但高危患者（如肿瘤较大或者存在淋巴结转移等）可能会在内分泌治疗的基础上联合化疗[7-9]。Luminal B型(HER2-)患者大多采取内分泌治疗和化疗，化疗在这一亚型中的应用可能会更广泛；Luminal B型(HER2+)患者主要采取内分泌治疗、化疗、抗HER2靶向治疗联合。HER2阳性型患者主要以抗HER2靶向治疗联合化疗为主[7-9]。三阴性型(Basal-like型) 患者主要以化疗为主[7-9]。另外，不同分子亚型的乳腺癌患者预后也有一定的差异，Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型、三阴性型(Basal-like型)患者的预后依次变差，而预后越差的亚型越需采取积极的治疗措施[10-12]。
乳腺癌分子分型已被越来越多的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标，为患者个体化治疗提供决策参考。分子分型的出现，解开了传统病理组织分型和TMN分期相同而治疗效果有差异化的疑惑。现如今，分子分型与传统病理组织分型和TMN分期共同结合辅助评估患者疾病情况，从而制定合理的个体化治疗方案，让更多的患者受益。
参考文献
[1]CA Cancer J Clin.2024:1-35.
[2]Nature,2000,406(6797):747-752．
[3]Jama,2006,295(21):2492-2502.
[4]JNCI:Journal of the National Cancer Institute,2009,101(10):736-750.
[5]Annals of oncology,2011,22(8):1736-1747.
[6]Annals of oncology,2013,24(9):2206-2223.
[7]CSCO乳腺癌诊疗指南（2024版）
[8] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）
[9] 乳腺癌诊疗指南（2022年版）
[10]Human pathology,2006,37(9):1217-1226.
[11] Annals of the Academy of Medicine-Singapore,2011,40(2):90.
[12] Annals of oncology,2009,20(4):628-635.
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