胚胎的早期发育是一段传奇旅程。一颗直径仅为十分之一毫米的受精卵，如何经历无数次分裂成长为一个完整的个体？为什么有些胚胎无法正常发育，导致不孕不育？在早期胚胎发育过程中，控制生命活动的分子机器到底有哪些，是如何工作的？
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心等优化了此前开发的超灵敏蛋白质组学技术体系，从蛋白质的视角解释了这段神奇的旅程。这项研究有望重塑人类对哺乳动物胚胎发育的认知，推进发育生物学和生殖医学研究。
01
早期胚胎发育：
生命最初的重塑之旅
人类的胚胎发育从受精开始。当精子与卵细胞结合形成受精卵（也被称为合子）后，胚胎将经历一系列的细胞分裂和形态改变。受精后的前6天被称为“着床前发育期”。在这段时间里，胚胎需要完成两项关键使命。
nload="this.removeAttribute('width'); this.removeAttribute('height'); this.removeAttribute('onload');" />
▲人类早期胚胎发育过程
首先，胚胎要抹去精子和卵细胞的特殊印记，让高度分化的生殖细胞回归“全能状态”；其次，在桑椹胚向囊胚转变时，细胞们要做出首次“职业选择”：有的成为滋养层细胞，有的则保持多能性。
连接这两个关键转折点的，是被称为“合子基因组激活（ZGA）”的重要事件。胚胎会在受精后逐渐开始打开自主基因表达系统的开关，此后胚胎不再依赖卵细胞内储存的RNA指令，而是开始用自己的基因指导发育。
02
微量蛋白组学
“捕捉”生命密码
在早期胚胎发育中，蛋白质发挥着至关重要的作用。然而，以往的转录组测序、翻译组测序等研究手段，只能告诉科学家“将会生产哪些蛋白质”，难以直接观测蛋白质的实际储存情况。
直到利用以单细胞蛋白质组学为代表的超灵敏蛋白组技术的出现，科研人员终于可以在极少量的样品上精确测量蛋白质的变化。
科研人员改进并应用了一项名为“CS-UPT”的综合超灵敏蛋白组质谱技术体系，可以对人类和小鼠的卵细胞以及早期胚胎进行深度分析。
在极少量的样品投入情况下（5枚-20枚卵细胞或胚胎），新技术能够鉴定出近8000种人类蛋白质和6300种小鼠蛋白质，从而更精确地追踪蛋白质的动态变化，揭示蛋白质在不同发育阶段的角色。
当比较人类和小鼠胚胎时，科研人员发现，这些蛋白质的动态变化在不同物种之间的ZGA前后存在显著差异，表明两个物种间的ZGA调控存在不同的机制。
研究还发现，胚胎中RNA的产生和蛋白质的积累并非简单对应——有些基因在ZGA前后呈现爆发式转录的表达，但对应的蛋白质却在转录爆发后持续积累。
通过CRISPR-Cas9介导的基因敲除，科研人员在小鼠胚胎中验证了这类蛋白质的产生和积累对于早期发育的重要性。
03
破解蛋白质密码
拯救“失败胚胎”
这份记录胚胎发育的蛋白质“蓝图”，像一把特殊的测量尺，当胚胎无法正常发育时，可以找到到底是哪个环节的“施工图纸”出了问题。
目前，全世界约15%的夫妇受不孕症困扰。虽然现代医学已经能够帮助许多夫妻通过试管婴儿等技术实现怀孕，但并不是所有的受精卵都能够顺利发育成健康的胚胎。
胚胎学家在实验室显微镜下观察第3天的胚胎时，会通过计算胚胎里的细胞数量、碎片比例、分裂对称性等指标，将胚胎划分为三种等级：优、中、差。
nload="this.removeAttribute('width'); this.removeAttribute('height'); this.removeAttribute('onload');" />
▲第3天人类胚胎的质量等级
科研人员对100多对不孕症患者的140多枚发育失败的低质量胚胎，进行单胚胎蛋白质组学分析发现，某些特定的蛋白质在质量较差的胚胎中表现出异常变化，为不孕症的诊断和治疗提供了新的方向，也为临床医生提供了更多的工具，以便未来进行靶向干预，拯救这些珍贵的胚胎。
通过深入研究早期胚胎中的蛋白质，科研人员不仅能揭示这些蛋白质如何在正常发育中发挥作用，还能找出导致胚胎发育失败的原因。
未来，随着单细胞蛋白质组技术的普及，科学家有望绘制更精细的胚胎发育图谱。结合人工智能分析，或许能预测每个胚胎的发育潜能，为不孕治疗带来革命性突破。
来源：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心
责任编辑：曹旸